一個配體,成就一篇Science!
催化計 2021-06-28

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第一作者:Zhen Li, Zhen Wang

通訊作者:余金權

通訊作者單位:Scripps研究所


1.設計了一種在催化反應過程中異構配體,拓展了配體在催化反應中的作用方式

2.以原子經濟性、綠色的氧氣作為氧化劑

3.兼容廣泛的芳雜環底物,能夠對多種藥物分子進行選擇性羥基化



主要內容

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圖1. 氧氣氧化實現羧酸鄰位羥基化


氧氣分子通常難以用于選擇性化學氧化,需要加入更加復雜和價格高昂的替代分子。

有鑒于此,Scripps研究所余金權等報道一種將O2分子活化作為綠色氧化劑,有效的對(雜)芳基羧酸分子的鄰位進行C-H鍵羥基化。該過程中關鍵在于配體的設計,設計的配體通過吡啶和吡啶酮以雙齒配體形式與Pd金屬結合,作者認為配體通過配位鍵合形式-陰離子配位形式之間互變異構是反應成功的關鍵,通過紅外、X射線晶體學、理論計算多種方法驗證配體在單陰離子(L,X)和中性(L,L)配位模式之間轉變。該方法突破了以往方法學的位點選擇性,實現了對藥物分子在以往難以修飾的位點進行后期官能團化。


配體設計

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圖2. 互變異構配體


通過18O2同位素標記實驗,發現95 % 18O原子成功引入產物分子中,驗證了反應的直接O2羥基化反應過程,作者通過自由基捕獲實驗未發現自由基形成,因此無法驗證推測性的Pd-OOH中間體。作者通過紅外光譜對反應配體互變異構進行研究,發現當L42雙齒配體能夠與Pd形成6元環才能形成吡啶/吡啶酮雙齒中間體,但是L20配體無法形成5元環結構。隨后作者通過X射線晶體學,驗證配體互變異構形成了吡啶酮。


通過DFT模擬計算對反應過渡態能量進行比較,發現L20配體可能形成的5元Pd金屬環狀中間體結構過渡態能壘為24.1 kcal/mol,L42配體對應的6元Pd金屬環狀中間體過渡態能壘18.9 kcal/mol,因此這種互變異構配體有效的降低過渡態能量。


反應底物拓展

作者發現通過這種合成方法學能夠對廣泛的重要含雜環苯甲酸結構醫藥分子進行修飾。比如反應兼容含有缺電子、共電子、鹵原子取代基的異煙酸(Isonicotinic acid),能夠在位阻較弱的鄰位修飾羥基;反應對藥物分子相關重要結構雙芳基底物能夠以較高的產率修飾羥基;反應能夠對多種2-位修飾的異煙酸在4-位實現較高產率的選擇性羥基化,同時底物的電子效應的影響較弱;反應對通常方法學中難以兼容的2-烷基胺、2-芳基胺官能團具有兼容性(取代基的強配位作用導致);在6-取代煙酸的反應中得到2-羥基化產物、4-羥基化產物;由于雙齒螯合效應,吡啶羧酸通常難以進行C-H鍵活化,但是本文方法學能夠兼容實現3-羥基吡啶羧酸。因此,本文方法學展示了一種將芳雜酸轉化為2-羥基化芳雜酸的方法。


芳雜環羧酸的兼容性。該反應對喹啉、四氫喹啉、喹喔啉、吲哚等芳雜環兼容;對苯并噻吩、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并二氧六環、嗎啉、吡咯、咔唑、二苯并呋喃、二苯并噻吩等兼容;對藥物相關重要的雙芳基雜環羧酸分子具有兼容性。


隨后作者考察了含有多種導向基的底物在羥基化反應中的選擇性。當底物中含有競爭性2-吡啶導向基,羧酸導向作用更強,能夠在羧酸位點鄰位修飾羥基。


合成上的應用

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圖3. 藥物分子羧酸鄰位羥基化


復雜天然產物分子、藥物分子的后期官能團化。位點選擇性C-H鍵活化是在生物活性藥物分子上快速安裝官能團的方法,本文方法學能夠對多種醫藥分子,包括羧苯磺丙胺(probenecid)、苯替酪胺(bentiromide)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、瑞格列奈(repaglinide)、氯尼辛(clonixin)、他米巴羅?。╰amibarotene)、阿塔魯倫(ataluren)等醫藥分子、多肽分子進行羧酸鄰位羥基化,為發展適用各種病癥的藥物、研究藥代動力學提供幫助。


參考文獻及原文鏈接

Zhen Li et al. A tautomeric ligand enables directed C?H hydroxylation with molecular oxygen, Science 2021, 372 (6549), 1452-1457

DOI: 10.1126/science.abg2362

https://science.sciencemag.org/content/372/6549/1452


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